Клинический исход повторного лечения бортезомибом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

1. Jae-Sook Ahn
2. Сунг Хун Юнг
3. Сын Шин Ли
4. Со-Ён Ан
5. Деок-Хван Ян
6. Йео-Кёнг Ким
7. Хёнг Джун Ким
8. Чже Чжун Ли
9. Аннотация
10. 1. Введение
11. 2. Пациенты и методы
12. 2.2. лечение
13. 2,3. Оценка реакции и токсичности
14. 2,4. Статистический анализ
15. 3. Результаты
16. Таблица 1
17. 3.2. Ответ на лечение
18. 3.3. Неблагоприятные события
19. Таблица 2
20. Таблица 3
21. 4. Дискуссия
22. Конфликт интересов
23. Рекомендации

Biomed Res Int. 2014; 2014: 145843.

Jae-Sook Ahn

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Сунг Хун Юнг

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Сын Шин Ли

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Со-Ён Ан

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Деок-Хван Ян

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Йео-Кёнг Ким

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Хёнг Джун Ким

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Чже Чжун Ли

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Отделение гематологии и онкологии, Больница им. Чоннама, Университет Хвасун, 322 Соянгро, Хвасун, Чолланамдо, 519-763, Республика Корея

Академический редактор: Джон Б. Винсент

Поступило в 2014 году 26 августа; Принято 2014 8 октября.

Это статья с открытым доступом, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.

Аннотация

В этом ретроспективном исследовании изучалась клиническая эффективность и безопасность повторного лечения бортезомибом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (ММ). В это исследование были включены в общей сложности 30 пациентов, которые рецидивировали или прогрессировали через ≥6 месяцев после последней дозы их предыдущей терапии бортезомибом. Во время медианы в 6 циклов (диапазон 2–12) повторного лечения бортезомибом 10 (33,3%), 2 (6,7%) и 6 (20,0%) пациентов достигли полного ответа, очень хорошего частичного ответа и частичного ответа соответственно. Наблюдалась нейтропения 3 или 4 степени (47,2%), тромбоцитопения (43,0%), анемия (10,0%) и периферическая сенсорная невропатия (3,0%). Среднее время до прогрессирования, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составляло 5,8 месяца (95% ДИ: 2,6–9,0), 5,5 месяца (95% ДИ: 4,2–6,8) и 13,4 месяца (95% ДИ: 6,1–20,7). ) соответственно. Пациенты, получавшие повторное лечение бортезомибом ≥12 месяцев после начальной последней терапии, имели частоту ОС в течение 1 года 65,8% (95% ДИ: 43,5–88,1), в то время как пациенты, получавшие повторное лечение после интервала 6–12 месяцев, имели частоту ОС в течение 1 года 41,7 % (95% ДИ: 13,9–69,5) ( р = 0,038). В заключение, это исследование демонстрирует, что повторное лечение бортезомибом является эффективной стратегией для пациентов с ММ, которые рецидивировали через длительный промежуток времени после начальной терапии бортезомибом.

1. Введение

За последнее десятилетие введение новых агентов, таких как талидомид, леналидомид и бортезомиб, улучшило результаты лечения пациентов с множественной миеломой (ММ) [ 1 , 2 ]. Эти агенты считаются эффективными в контроле как вновь диагностированной, так и рецидивирующей ММ. Однако у большинства пациентов с ММ наблюдается прогресс в течение различных периодов времени. Основной стратегией лечения рецидивирующего или рефрактерного ММ является последовательное медикаментозное лечение необработанными препаратами, поскольку заболевание, вероятно, стало устойчивым к определенному классу лекарств, используемых для первоначального лечения [ 3 ].

Как правило, рецидив обусловлен изменением биологии опухоли и развитием лекарственно-устойчивых фенотипов в опухоли [ 4 , 5 ]. Однако включение новых препаратов в терапию первой линии порождает новые теории о возможности повторного лечения такими агентами. Факторы, влияющие на выбор лечения в рецидивирующей обстановке, включают продолжительность реакции на предшествующую терапию и соответствующие профили токсичности [ 6 ]. Клинические руководства Национальной комплексной онкологической сети рекомендуют повторять ту же первичную индукционную терапию, если рецидив возникает с интервалом ≥6 месяцев после первичной терапии [ 7 ]. В нескольких исследованиях сообщалось о результатах лечения бортезомибом при ММ. В проспективном исследовании II фазы повторное лечение бортезомибом привело к общему уровню ответа (ORR) 40%, время до прогрессирования (TTP) составило 8,4 месяца, а тромбоцитопения 3-4 степени (35%) была наиболее частым нежелательным явлением [ 6 ]. В ретроспективных обзорах относительно большого числа пациентов ОРР составлял 21–63,3%, а ТТП - 9,3 мес [ 8 - 10 ]. Одним из наиболее важных соображений при выборе повторного лечения является накопление токсичности. Лечение бортезомибом приводит к различной токсичности у азиатов по сравнению с западными популяциями, и исследования спасательной терапии на основе бортезомиба с азиатами показали более высокие показатели ответа по сравнению с теми, которые проводились с западными популяциями [ 11 - 13 ]. Частота ответа на лечение и токсичность бортезомиба также могут отличаться.

Целью этого ретроспективного исследования была оценка клинической эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ в Корее.

2. Пациенты и методы

2.1. Пациенты

Это исследование было ретроспективным клиническим исследованием, проведенным в больнице Хвасун Национального университета Чоннам в Корее. Клинические записи с ноября 2004 года по апрель 2013 года были рассмотрены. Критерии приемлемости для исследования включали пациентов с ММ, которые проходили курс лечения бортезомибом после терапии спасения на основе бортезомиба, и у пациентов было ≥1 измеримых поражений при рецидиве. Измеримые поражения были определены как (1) сывороточный или мочевой М-белок, (2) измеримые костные поражения или плазмоцитомы, (3) измеримая разница между вовлеченными и не вовлеченными уровнями FLC и (4) процентное содержание клеток плазмы костного мозга (абсолютный процент должен быть ≥10%). Мы отобрали пациентов, которые рецидивировали или прогрессировали ≥6 месяцев после последней дозы предыдущей терапии бортезомибом. Критерии исключения включали иммуноглобулин М типа ММ, первичный амилоидоз и плазматическую лейкемию.

2.2. лечение

Все пациенты получали комбинированную терапию во время лечения бортезомибом. Лечение Vel-CTD состояло из 3-недельных циклов бортезомиба (1,3 мг / м2 внутривенно в дни 1, 4, 8 и 11); дексаметазон (20 мг / м2 / день внутривенно в дни 1, 4, 8 и 11); циклофосфамид (150 мг / м2 перорально в дни с 1 по 4); и талидомид (50 мг перорально ежедневно в течение всего 21 дня) [ 13 ]. Вел-ЦД был в том же режиме с исключением талидомида [ 12 ]. Начало нового цикла может быть отложено на еженедельной основе (максимум на 3 недели) до тех пор, пока не будет достигнуто восстановление токсичности (до степени 2 или ниже), что позволит продолжить терапию. Если у пациента наблюдалась периферическая невропатия 2-й или 1-й степени с болью, то бортезомиб снижался до 1,0 мг / м2; Для периферической невропатии ≥ 3-го уровня бортезомиб удерживался до тех пор, пока периферическая невропатия не разрешилась до исходного уровня, а затем была возобновлена ​​при 0,7 мг / м2. Одновременно, талидомид не использовался до тех пор, пока токсичность не снизилась до исходного уровня или не снизилась до уровня ниже 1. Большинству пациентов также давали габапентин (300–1800 мг / день), нестероидные противовоспалительные препараты или опиоиды в качестве адъювантов для контроля боли в зависимости от зависимости от боли. тяжесть боли. С 2010 года бортезомиб вводили еженедельной подкожной инъекцией пациентам с периферической невропатией 2 или 1 степени боли. Была проведена плановая противовирусная профилактика (ацикловир 400 мг один раз в день) при инфекции опоясывающего герпеса [ 14 ] и пациентам в группе Vel-CTD вводили 100 мг аспирина для предотвращения тромбоза глубоких вен во время введения талидомида. Все пациенты с профилактической целью получали ингибитор протонного насоса и ежемесячное лечение бисфосфонатом золедронатом или памидронатом, если у них были литические поражения костей. Талидомид был прекращен навсегда в случае тромбоза, несмотря на профилактику [ 12 ].

2,3. Оценка реакции и токсичности

Реакция миеломы оценивалась во время каждого цикла лечения бортезомибом. После каждого цикла регулярно проверяли поддающееся измерению заболевание, включая М-белок сыворотки или мочи, FLC сыворотки и его соотношение, а также размер плазмоцитомы, если это было физически возможно. Для оценки ответа использовались единообразные критерии ответа Международной рабочей группы по борьбе с миеломой (IMWG) [ 15 ], но не было никакого различия между полным ответом (CR) и строгим CR, потому что отсутствие клонированных клеток в костном мозге не могло быть подтверждено в ретроспективных данных. Неблагоприятные события были оценены для каждого цикла в соответствии с Общими терминологическими критериями для неблагоприятных событий Национального института рака (версия 4.0, 2009).

2,4. Статистический анализ

Описательные статистические данные суммируются как частотные показатели и проценты для категориальных переменных, а также как медианы и диапазоны для непрерывных переменных. Критерий хи-квадрат использовался для установления различий в распределении категориальных данных и t- критерия Стьюдента для сравнения непрерывных переменных. ТТП определяли как время от начала лечения бортезомибом до прогрессирования заболевания, причем смертность от причин, отличных от прогрессирования, подвергалась цензуре. Выживаемость без прогрессирования (PFS) была определена как продолжительность от начала лечения бортезомибом до прогрессирования заболевания или смерти независимо от причины смерти. Общая выживаемость (ОС) была определена как продолжительность от начала лечения бортезомибом до последнего наблюдения или смерти [ 15 ]. TTP, PFS и OS анализировали с использованием оценок кривой выживаемости Каплана-Мейера, а различия между группами сравнивали с использованием стратифицированных тестов логарифмического ранга. Считалось, что P <0,05 указывает на статистическую значимость, и 95% доверительные интервалы были рассчитаны соответствующим образом. Все статистические вычисления были выполнены с использованием Статистического пакета для социальных наук, версия 18.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США).

3. Результаты

3.1. Характеристики пациентов

В период с ноября 2004 года по апрель 2012 года 165 пациентов получали спасательную терапию на основе бортезомиба, а 34 из 165 пациентов получали повторное лечение бортезомибом. Четыре пациента были исключены, потому что они получали курс лечения бортезомибом в течение 6 месяцев после последней дозы терапии спасения бортезомибом. Таким образом, 30 пациентов были включены в это исследование.

Основные характеристики и демография заболевания описаны в. Средний возраст начала лечения бортезомибом составлял 67 лет (диапазон: 51–81), а 60% ≥65 лет. В начале лечения бортезомибом 20% пациентов были диагностированы с болезнью легкой цепи. Среднее время от постановки диагноза до повторной терапии бортезомибом составило 43,6 месяца (диапазон: 16,9–249,6), а продолжительность от начальной последней дозы бортезомиба до повторной терапии составила 12,9 месяца (6,7–63,6). При включении в исследование 44% пациентов были классифицированы как Стадия II или Стадия III Международной Системой Стадирования (ISS). Пациенты ранее получали срединное количество химиотерапевтических препаратов в 2 линии (диапазон: 2–5), а 50% пациентов ранее получали трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT). Большинство пациентов ранее получали комбинированную терапию талидомидом (93,3%). Для схемы комбинированной терапии бортезомибом 21 пациент (70%) получил. Мы уже определили Vel-CTD и Vel-CD методами, как сообщалось ранее [ 12 ]. Кроме того, 2 (6,7%) пациента были включены в клиническое исследование комбинированной терапии дексаметазоном и панобиностатом.

Таблица 1

Характеристика пациентов для лечения бортезомибом.

Характеристика Пациенты, n (%) Общее количество пациентов 30 Пол, мужчины 10 (33,3) Средний возраст начала лечения бортезомибом, лет (диапазон) 67 (51–81) Возраст ≥65 лет, n (%) 18 (60) Среднее время в месяцах от диагноза до повторного лечения бортезомибом (диапазон) 43,6 (16,9–249,6) Среднее время в месяцах от начального лечения бортезомибом до повторного лечения (диапазон) 12,9 (6,7–63,5) Тип парапротеина при повторном лечении бортезомибом IgG 17 (56,7) IgA 7 ( 23.3) Болезнь легких цепей 6 (20,0) Стадия Дюри-Сэлмона при диагностике, n (%) n = 28 I 4 (14,3) II 6 (21,4) III 18 (64,3) Креатинин ≥2 мг / дл при диагнозе 4 (13,3 ) Стадия ISS при диагностике (%) n = 28 I 12 (42,9) II 6 (21,4) III 10 (35,7) Стадия ISS при включении в исследование (%) n = 25 I 14 (56,0) II 5 (20,0) III 6 (24,0) Предшествующее лечение, медиана (диапазон) 2 (2–5) Предшествующее направление терапии, n 2 17 (57) 3 6 (20) 4 4 (13) 5 3 (10) Предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток, n ( %) 15 (50,0) Предварительное воздействие талидомидом 28 (93,3) Предварительное сочетание бортезомиба на терапии Vel-CD 10 (33) Vel-CTD 20 (67) Комбинированная химиотерапия во время лечения бортезомибом Vel-CD 7 (33.3) Vel-CTD 21 (70) Velcade, дексаметазон, панобиностат 2 (6.7)

3.2. Ответ на лечение

Среднее число циклов лечения составило 6 (диапазон: 2–12), а число проведенных циклов составило 196. Для лучшего ответа после начальной химиотерапии бортезомибом у 73,3% пациентов был CR, у 10% - очень хороший частичный ответ ( VGPR), 10% имели частичный ответ (PR), и 6,7% имели SD. После повторной терапии бортезомибом 10 пациентов (33,3%) достигли КР, у 2 пациентов (6,7%) был VGPR, и у 6 пациентов (20%) был PR. ORR (≥PR) было 60%. Взаимосвязь между лучшим ответом на начальную терапию бортезомибом и повторным лечением бортезомибом показана на рис.

Средняя продолжительность наблюдения составила 23,9 месяца (диапазон: 10,5–55,8). Медиана TTP составляла 5,8 месяца [95% доверительный интервал (ДИ): 2,6–9,0], медиана PFS составляла 5,5 месяца (95% ДИ: 4,2–6,8), а медиана ОС составляла 13,4 месяца (95% ДИ: 6,1–20,7; ). Не было значительного различия в PFS или OS в соответствии с режимом комбинированной терапии с повторным применением бортезомиба (Vel-CD против Vel-CTD) ( P = 0,747). Выживаемость анализировали в соответствии с временным интервалом между последней дозой начальной терапии и повторным лечением бортезомибом. Восемнадцать пациентов начали повторное лечение бортезомибом с интервалом ≥12 месяцев, а оставшиеся 12 пациентов начали повторное лечение бортезомибом с интервалом <12 месяцев. Среди пациентов, у которых был интервал ≥12 месяцев для повторного лечения бортезомибом, частота ОС в течение 1 года составляла 65,8% (95% ДИ: 43,5–88,1) по сравнению с 41,7% (95% ДИ: 13,9–69,5) для пациентов с <12-месячный интервал ( P = 0,038;).

(a) Время до прогрессирования (TTP), (b) выживаемость без прогрессирования (PFS) и (c) общая выживаемость (OS) пациентов, получавших повторное лечение бортезомибом. Медиана TTP составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 2,6–9,0), медиана PFS составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 4,2–6,8), а медиана ОС составляла 13,4 месяца (95% ДИ: 6,1–20,7).

Общая выживаемость (ОС) в соответствии с временным интервалом (месяцы) между начальной терапией на основе бортезомиба и повторным лечением. Пациенты, которые получали повторное лечение бортезомибом ≥12 месяцев после последней начальной терапии, имели частоту ОС в течение 1 года 65,8% (95% ДИ: 43,5–88,1), а пациенты, получавшие повторное лечение после интервала <12 месяцев, имели частоту ОС в течение 1 года 41,7% (95% ДИ: 13,9–69,5) ( р = 0,038).

3.3. Неблагоприятные события

Во время повторного лечения бортезомибом наиболее частыми побочными эффектами были гематологические токсические эффекты. Из 30 пациентов наблюдалась гематологическая токсичность 3 или 4 степени, включая нейтропению (47%), тромбоцитопению (43%), лейкопению (37%) и анемию (10%) (). Также наблюдалась негематологическая токсичность (). Наиболее часто наблюдаемой негематологической токсичностью была астения (70%), а второй наиболее распространенной была сенсорная невропатия (63%). Наблюдаемая периферическая сенсорная невропатия была 1, 2 и 3 степени у 33%, 27% и 3% пациентов соответственно. Желудочно-кишечная токсичность была в основном из-за запоров; однако, только 10% пациентов испытали максимальный запор степени 2. Серьезная инфекция наблюдалась у восьми (27%) пациентов во время лечения бортезомибом: пневмония у пяти пациентов, лихорадка у двух и бактериемия у одного. Во время повторного лечения бортезомибом тромбоэмболических осложнений или кровотечений не наблюдалось.

Таблица 2

Связь между лучшим ответом на начальное лечение бортезомибом и лучшим ответом на повторное лечение бортезомибом.

Лучший ответ на повторное лечение бортезомибом ORR (%) CR VGPR PR SD PD Лучший ответ на начальное лечение бортезомибом ORR (%) 30 10 (33) 2 (7) 6 (20) 10 (33) 2 (7) CR 22 (73) 9 2 5 4 2 VGPR 3 (10) 0 0 1 2 0 PR 3 (10) 1 0 0 2 0 SD 2 (7) 0 0 0 2 0

Таблица 3

Гематологическая и негематологическая токсичность при повторной терапии бортезомибом в соответствии с NCI-CTCAE 4.0.

Оценка Количество пациентов в общей сложности 30, n (%) 1 2 3 4 Лейкопения 5 (17) 9 (30) 8 (27) 3 (10) Нейтропения 3 (10) 8 (27) 9 (30) 5 (17) Анемия 8 (27) 15 (50) 3 (10) 0 Тромбоцитопения 5 (17) 10 (33) 7 (23) 6 (20) Креатинин 2 (7) 3 (10) 1 (3) 0 Анорексия 8 (27) 0 0 0 Тошнота 6 (20) 1 (3) 0 0 Рвота 1 (3) 1 (3) 0 0 Диарея 2 (7) 3 (10) 0 0 Запор 5 (17) 3 (10) 0 0 Одышка 3 ( 10) 1 (3) 0 0 Пневмония 0 0 5 (17) 0 Лихорадка / бактериемия 0 0 3 (10) 0 Сенсорная невропатия 10 (33) 8 (27) 1 (3) 0 Моторная невропатия 4 (13) 1 (3) ) 1 (3) 0 Боль 10 (33) 4 (13) 0 0 Головокружение 11 (37) 0 0 0 Делирий 1 (3) 0 0 0 Бессонница / сонливость 6 (20) 0 0 0 Астения 9 (30) 11 ( 37) 1 (3) 0 Сыпь 2 (7) 0 0 0

В общей сложности у 17 (57%) пациентов наблюдалось снижение дозы от первоначально запланированной дозы бортезомиба. Среднее число циклов для начала модификации дозы бортезомиба составляло 3 (диапазон: 1–9). Переход на еженедельное подкожное введение бортезомиба наблюдался у 13 пациентов, а снижение дозы (с 1,3 мг / м2 до 1,0 мг / м2) - у 4 пациентов. Причинами снижения дозы были сенсорная нейропатия 2 степени у 6 пациентов и астения 2 степени у 6 пациентов. Еще пять пациентов получали модификацию дозы бортезомиба из-за диареи (степень 2), боли (степень 2), тошноты (степень 2), нейтропении (степень 4) и плохого соблюдения требований. Два пациента получали еженедельный график приема бортезомиба в начале первого цикла из-за сенсорной нейропатии 2-го класса и одновременно получали габапентин и опиоиды для контроля боли. Только у двух (7%) пациентов было прервано лечение бортезомибом из-за сенсорной нейропатии 3 степени и астении 3 степени. У большинства пациентов (70%) курс лечения бортезомибом был прерван из-за прогрессирования заболевания, в то время как 23% пациентов достигли КР и получали поддерживающую терапию после этого.

4. Дискуссия

Целью этого ретроспективного исследования была оценка клинической эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ. В исследование были включены только пациенты, которые проходили курс лечения бортезомибом через ≥6 месяцев после последней дозы первоначального лечения бортезомибом. Все пациенты получали комбинированную терапию тремя или четырьмя препаратами, а также ранее получали комбинированную химиотерапию бортезомибом в качестве спасательной терапии. Значение ORR составляло 60%, а медианные значения TTP, PFS и OS составляли 5,8 месяца (CI: 2,6–9,0), 5,5 месяца (CI: 4,2–6,8) и 13,4 месяца (95% CI: 6,1–20,7) соответственно. После первоначального лечения бортезомибом лечение с последующим воздействием бортезомиба было более эффективным в борьбе с прогрессирующим заболеванием. Серьезная инфекция наблюдалась у 27% пациентов во время лечения бортезомибом, а снижение дозы было выполнено у 57% пациентов. Тем не менее, ни один пациент не умер из-за нежелательных явлений во время лечения бортезомибом.

Petrucci et al. [ 6 ] сообщили об исследовании II фазы лечения бортезомибом у пациентов с рецидивом ММ. Это проспективное исследование включало 130 пациентов и показало ОРС 40%. Было два основных различия между этим проспективным исследованием и ретроспективным исследованием, о котором сообщалось здесь: пациенты в проспективном исследовании получали только бортезомиб или комбинированную терапию бортезомиб-дексаметазон, а 30% пациентов в проспективном исследовании получали трансплантацию стволовых клеток по сравнению с 50% в нашем когорты. Основываясь на этих результатах, комбинированная комбинация лекарств в лечении бортезомибом считается эффективным и относительно безопасным методом, даже если пациенты ранее подвергались воздействию бортезомиба. В исследовании III фазы VISTA 77 (22%) пациентов получали последующую комбинированную повторную терапию бортезомибом и / или бортезомибом после терапии первой линии (бортезомиб, мелфалан и преднизон; ВМП), и оцененный исследователем коэффициент ответа 50% был наблюдаемый [ 16 ]. В исследовании VISTA использовалась схема VMP для начальной терапии первой линии, и это может быть причиной более высокого ORR по сравнению с проспективным исследованием фазы II [ 6 , 16 ].

Два ретроспективных исследования включили относительно большое количество пациентов и показали заметные различия в лучшем ответе на повторное лечение бортезомибом [ 8 , 9 ]. Коннер и соавт. [ 8 ] сообщили, что только 21% пациентов показали по крайней мере PR для лечения бортезомибом. Тем не менее, 41% их когорты были нереспондентами, которые не достигли, по крайней мере, PR для начального лечения бортезомибом, и это исследование определило разрыв между конечной дозой первоначального лечения и повторного лечения только 60 дней. Среди пациентов, для которых была доступна оценка ответа для обоих видов лечения, 32% первоначальных респондеров бортезомиба имели как минимум PR для повторного лечения. Хрусовский и соавт. [ 9 ] включали только пациентов, которые достигли по меньшей мере PR в предыдущем лечении бортезомибом и включали всех пациентов независимо от продолжительности от окончания первоначального лечения до начала повторного лечения бортезомибом. ORR для повторного лечения бортезомибом составляло 63,3%, а у пациентов с интервалом ≥6 месяцев от последней дозы первоначального бортезомиба ORR составляло 76,9%. Основная причина различий в ORR после повторного лечения бортезомибом между двумя ретроспективными исследованиями заключается в том, что Hrusovsky et al. [ 9 ] включали только пациентов, которые показали первоначальный ответ на терапию бортезомибом. Наши пациенты наблюдали более высокий уровень CR (33,3%), чем другие данные по Кавказу (0–13,3%), как это было в предыдущем исследовании результатов лечения бортезомибом на корейском языке. Тем не менее, не было никаких различий в TTP или OS между нашими корейскими данными и кавказскими данными [ 6 , 8 , 9 , 12 ]. В то время как в наше исследование были включены только пациенты, которые проходили курс лечения бортезомибом через ≥6 месяцев после последней дозы начального лечения бортезомибом, ОРР был ниже, чем тот, о котором сообщили Hrusovsky et al. [ 9 ]. Нашу группу можно считать группой, получавшей интенсивное лечение, поскольку 50% пациентов получали ASCT, несмотря на то, что они были того же возраста, большинство пациентов подвергались воздействию талидомида (93%), а все пациенты получали комбинированную терапию циклофосфамидом и дексаметазоном во время начального лечения бортезомибом.

Ограничивающая дозу периферическая невропатия является основной токсичностью, вызываемой бортезомибом. Повторное лечение бортезомибом показало аналогичные показатели сенсорной нейропатии по сравнению с начальной терапией бортезомибом [ 12 ]. В то время как 70% пациентов получали схему Vel-CTD, сенсорная нейропатия 3 или более степени в этом исследовании была редкостью по сравнению с нашим предыдущим докладом [ 12 ]. Приблизительно 40% пациентов получали коррекцию дозы бортезомиба из-за токсичности лечения в начальном исследовании терапии бортезомибом, а 17 (57%) пациентов подвергались снижению дозы по сравнению с запланированной дозой бортезомиба в этом исследовании [ 12 ]. Ранняя модификация введения бортезомиба в режим еженедельного подкожного введения, возможно, способствовала снижению сенсорной нейропатии ≥3 степени, даже если использовалась комбинация талидомида и бортезомиба. Часто наблюдалась гематологическая токсичность 4 степени, особенно при нейтропении (17%) и тромбоцитопении (20%). Тем не менее, не было никакой разницы в частоте пневмонии или гематологической токсичности 4 степени в начальной терапии бортезомибом, и только у двух (7%) пациентов было нарушено лечение бортезомибом из-за сенсорной невропатии и астении в этом исследовании [ 12 ]. Основной причиной прекращения лечения бортезомибом было прогрессирование заболевания (70%). Основной проблемой повторного лечения бортезомибом является лекарственная устойчивость и токсичность, и это может быть относительно контролируемым при активном мониторинге токсичности и изменении дозировки. Недавний метаанализ показал токсичность 3/4 степени у пациентов с повторным лечением бортезомибом как 4,2% периферической невропатии, 16,9% нейтропении и 37,6% тромбоцитопении [ 17 ]. Этот мета-анализ в основном включал кавказский, и гематологическая токсичность наблюдалась реже по сравнению с нашими корейскими данными. Однако не было никакой разницы в сенсорной нейропатии 3/4 степени (4,2% против 3%) между нашими корейскими данными и кавказскими данными. Анализ ОС в соответствии с интервалом между начальной терапией и повторным лечением показал, что повторное лечение бортезомибом через ≥12 месяцев после последней дозы начальной терапии обеспечило значительный выигрыш в выживаемости. Это говорит о том, что чувствительная группа рецидивов может быть выбрана с использованием временного интервала между начальной терапией бортезомибом и повторным лечением. Ограничением этого исследования для обобщения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом является то, что это был ретроспективный анализ небольшого числа пациентов, зачисленных в один институт. Тем не менее, это исследование имеет клиническое значение из-за недостатка клинических данных, касающихся эффективности лечения бортезомибом в отношении реакции и токсичности, особенно в азиатской популяции.

В заключение, это исследование предполагает, что повторное лечение бортезомибом является эффективной стратегией для пациентов, которые рецидивировали с длительным интервалом после начальной терапии бортезомибом. Данные подтверждают безопасность повторного лечения бортезомибом при активной модификации дозировки.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что нет конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Рекомендации

1. Кумар С.К., Раджкумар С.В., Диспензиери А., Лейси М.К., Хейман С.Р., Буади Ф.К., Зельденруст С.Р., Дингли Д., Рассел С.Дж., Луст Ю.А., Грейпп П.Р., Кайл Р.А., Герц М.А. Повышение выживаемости при множественной миеломе и воздействии новых методов лечения. Кровь 2008; 111 (5): 2516–2520. doi: 10.1182 / blood-2007-10-116129. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 2. Park HJ, Park EH, Jung KW, Kong HJ, Won YJ, Lee JY, Yoon JH, Park BK, Lee H., Eom HS, Park S. Статистика гематологических злокачественных новообразований в Корее: заболеваемость, распространенность и выживаемость с 1999 по 2008 год. Корейский журнал гематологии . 2012; 47 (1): 28–38. doi: 10.5045 / kjh.2012.47.1.28. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 3. Мохти Б., Эль-Шейх Дж., Якуб-Ага И., Авет-Луазо Х., Моро П., Мохти М. Стратегии лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы: акцент на подходах к секвенированию лекарств и повторному лечению в эра новых агентов. Лейкоз . 2012; 26 (1): 73–85. doi: 10.1038 / leu.2011.310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 4. Кумар С.К., Терно Т.М., Герц М.А., Лейси М.К., Диспензиери А., Раджкумар С.В., Фонсека Р., Витциг Т.Е., Луст Ю.А., Ларсон Д.Р., Кайл Р.А., Грайпп П.Р. Клиническое течение больных с рецидивирующей множественной миеломой. Материалы клиники Майо . 2004; 79 (7): 867–874. doi: 10.4065 / 79.7.867. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 5. Димопулос М.А., Сан-Мигель Дж. Ф., Андерсон К.С. Новые методы лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. Европейский журнал гематологии . 2011; 86 (1): 1–15. doi: 10.1111 / j.1600-0609.2010.01542.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 6. Петруччи М.Т., Джиральдо П., Коррадини П., Тейшейра А., Димопулос М.А., Блау И.В., Драч Дж., Ангермунд Р., Аллиетта Н., Броер Е., Митчелл В., Бладе Дж. Перспективный, Международная фаза 2 исследования лечения бортезомибом у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой. Британский журнал гематологии . 2013; 160 (5): 649–659. doi: 10.1111 / bjh.12198. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 7. NCCN. NCCN Руководство по клинической практике в онкологии (NCCN Guidelines) Множественная миелома Версия 1 . 2014. [ Google ученый ] 8. Коннер Т.М., Доан КХД, Уолтерс И.Б., Леблан А.Л., Беверидж Р.А. Наблюдательный ретроспективный анализ повторного лечения бортезомибом при множественной миеломе. Клиническая лимфома и миелома . 2008; 8 (3): 140-145. doi: 10.3816 / CLM.2008.n.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 9. Хрусовский И., Эммерих Б., Фон Рор А., Воегели Дж., Таверна С., Оли Р.А., Плискат Х., Фрон С., Гесс Г. Бортезомиб повторное лечение при рецидивирующей множественной миеломе-результатах ретроспективного многоцентрового исследования опрос в Германии и Швейцарии. Онкология 2011; 79 (3-4): 247–254. doi: 10.1159 / 000322866. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 10. Матеос М.В., Ричардсон П.Г., Шлаг Р., Хуагева Н.К., Димопулос М.А., Шпильберг О., Кропфф М., Спицка И., Петруччи М.Т., Палумбо А., Самойлова О.С., Дмошинская А., Абдулкадыров К.М., Шотс Р. ., Цзян Б., Эсселтин Д.Л., Лю К., Какана А., Ван де Вельде Х., Сан Мигель Д.Ф. Бортезомиб плюс мелфалан и преднизон по сравнению с мелфаланом и преднизоном при ранее не леченной множественной миеломе: обновленное наблюдение и влияние последующих терапия в III фазе VISTA исследования. Журнал клинической онкологии . 2010; 28 (13): 2259–2266. doi: 10.1200 / JCO.2009.26.0638. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 11. Банг С.М., Ли Дж. Х., Юн С.С. и др. Многоцентровый ретроспективный анализ нежелательных явлений у корейских пациентов, использующих бортезомиб для множественной миеломы. Международный журнал гематологии . 2006; 83 (4): 309–313. doi: 10.1532 / IJH97.A30512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 12. Ан Дж.С., Ян Д.-Х., Юнг С.-Х., Парк Х.К., Мун Дж.Х., Сон С.К., Бае С.-Ю., Ким Й.-К., Ким Х. -J., Ли Ж.-Ж. Сравнение химиотерапии бортезомибом, циклофосфамидом и дексаметазоном (Vel-CD) без и с талидомидом (Vel-CTD) для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. Анналы гематологии . 2012; 91 (7): 1023–1030. doi: 10.1007 / s00277-012-1420-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 13. Ким Й.К., Сон С.К., Ли Дж.Х., Ян Д.Х., Мун Дж.Х., Ан Дж.С., Ким Х.Д., Ли Дж.Дж. Клиническая эффективность схемы бортезомиба, циклофосфамида, талидомида и дексаметазона (Vel-CTD) у пациентов с рецидивом или рефрактерностью множественная миелома: исследование II фазы. Анналы гематологии . 2010; 89 (5): 475–482. doi: 10.1007 / s00277-009-0856-х. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 14. Ким С.Дж., Ким К., До Ю.Р., Бае С.Х., Ян Д.-Х., Ли Ж.-Ж. Низкие дозы ацикловира эффективны для профилактики опоясывающего герпеса у пациентов с миеломой, получавших бортезомиб: отчет из корейского ретроспективного исследования Рабочей группы по множественной миеломе (KMMWP). Японский журнал клинической онкологии . 2011; 41 (3): 353–357. doi: 10.1093 / jjco / hyq194. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 15. Раджкумар С.В., Аруссо Ж.Л., Дюри Б., Андерсон К.С., Димопулос М., Кайл Р., Блейд Дж., Ричардсон П., Орловски Р., Сигел Д., Джаганнатх С., Факон Т., Авет- Люазо Х., Лониал С., Палумбо А., Зондер Дж., Людвиг Х., Весоле Д., Сезер О., Мунши Н.К., Сан-Мигель Дж. Консенсусные рекомендации по унифицированной отчетности по клиническим испытаниям: доклад Международной миеломы Консенсусная мастерская 1. Кровь . 2011; 117 (18): 4691–4695. doi: 10.1182 / blood-2010-10-299487. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 16. Мигель Ж.Ф., Шлаг Р., Хуагева Н.К., Димопулос М.А., Шпильберг О., Кропфф М., Спицка И., Петруччи М.Т., Палумбо А., Самойлова О.С., Дмосшинская А., Абдулкадыров К.М., Делфорж М., Цзян B., Mateos M.-V., Anderson KC, Esseltine D.-L., Liu K., Deraedt W., Cakana A., Van De Velde H., Richardson PG Постоянная общая выгода выживания и отсутствие повышенного риска второго Злокачественные новообразования с бортезомибом-мелфалан-преднизоном по сравнению с мелфаланом-преднизоном у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Журнал клинической онкологии . 2013; 31 (4): 448–455. doi: 10.1200 / JCO.2012.41.6180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] 17. Knopf KB, Duh MS, Lafeuille MH, et al. Мета-анализ эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом у пациентов с множественной миеломой. Клиническая лимфома, миелома и лейкоз . 2014; 14 (5): 380–388. doi: 10.1016 / j.clml.2014.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google ученый ] Статьи от BioMed Research International предоставлены здесь любезно предоставленной Hindawi Limited

Похожие

Комментарии